BREVETTO DI UN FARMACO

BREVETTO

Il brevetto è una licenza esclusiva concessa alle aziende farmaceutiche che gli permettono di vendere con un monopoli assoluto mondiale in farmaco nuovo per circa 20 anni.

 Il brevetto serve, per recuperare le grandi spese di ricerca per il nuovo farmaco e di incentivare alle aziende scientifiche di sviluppare nuovi farmaci per migliorare la salute umana. Normalmente il brevetto dura venti anni, ma gli anni partono dagli studi clinici. Perciò c’è del tempo perso che va dagli studi clinici all’ottenimento dell’AIC, dai 3 ai 5 anni. Per questo ci sono state delle modifiche legislative per far recuperare quel tempo perso.

In Italia è stata acquisita nel 1991 la CPC , ossia il certificato complementare di protezione, con un supplemento di massimo 18 anni oltre i 20 anni di brevetto per i farmaci che avevano ottenuto il brevetto in Italia. Cosa totalmente diversa nel resto del mondo e nell’Europa che adottava il SPC, certificato supplementare di protezione con durata massima di 5 anni. Nel 1993 l’Italia adopero anche lei con un Regolamento europeo l’SPC. . 

Quanto dura e come si calcola l'SPC?

Il certificato supplementare di protezione viene calcolato sottraendo di 5 anni il periodo totale dell'AIC, per un massimo periodo di 5 anni.

Caso A.

Tempo di AIC: 5 anni

SPC: 5anni - 5 anni = 0 anni di estensione;

Caso B.

Tempo di AIC: 7 anni

SPC: 7-5= 2 anni di estensione del brevetto.

Caso C.

Tempo AIC: 12 anni

SPC: 12 - 5 = 7anni , la DURATA MASSIMA E' COMUNQUE 5 ANNI, PERCIO' L'SPC : 5 ANNI

Ulteriori analisi sono state riviste, in quanto tra il 1991 e il 1993 che l’Italia adoperò l’SPC ci sono stati circa 400 P.A. nuovi che hanno goduto dell’estensione massima di 18 anni, situazione non in linea con il resto dell’Europa

Perciò per adeguarsi al meglio al regolamento europeo, in Italia usci una legge, la legge 112/ 2002 che garanti la riduzione di 6 mesi ogni anno solare di estensione per quei P.A. che avevano ottenuto il CPC, a partire dal 1 gennaio del 2004.

Inoltre garantì l’AIC semplificata un anno prima della scadenza del brevetto per i farmaci equivalenti italiani. Quest’ultima legge vuole aumentare il basso consumo dei farmaci equivalenti in Italia rispetto agli altri Stati Membri.  

Sviluppo e sperimentazione del farmaco

Che cos’è un farmaco?

Si definisce farmaco, una sostanza chimica con lo scopo di modificare ed esplorare il sistema fisiologico o patologico dell’organismo a scopo benefico di chi lo riceve.

Il farmaco si differisce dal veleno esclusivamente dalla dose, pertanto questo ci suggerisce di somministrare il farmaco solo se i suoi effetti benefici sono di gran lunga maggiori dei suoi effetti collaterali certi. Generalmente l’azione farmacologica di un farmaco è determinata all’origine dell’identificazione stereospecifica dei sui target biologici.

TAPPE DI SVILUPPO DI UN FARMACO

1.       Scoperta di un farmaco

Volta all’identificazione del target bersaglio biologico, mirata alla progettazione razionale del farmaco, in base alla conoscenza chimica strutturale del TARGET.

2.       Screening del farmaco

Valutazione del farmaco utile per delineare un profilo farmacologico. Utilizzato per definire l’attività farmacologica e la selettività del farmaco. Nella fase preclinica vengono fatti inizialmente degli studi in vitro: saggi biologici molecolari, cellulari, sull’organo e successivamente nell’animale in toto.  Studi molecolari servono per determinare l’affinità di un farmaco sui recettori bersaglio, senza definire l’attività biologica del farmaco, ossia se è un agonista o un antagonista del recettore bersaglio. Questi studi sono studi di binding, studi biochimici che servono solo per determinare se una tale sostanza è affine al recettore. Le molecole sono marcate da isotopi radioattivi messe su una determinata conta di recettori, la quantità di molecole che non legano i recettori vengono lavate ed eliminate, così per esclusione si determina l’affinità sul recettore biologico.  A livello molecolare invece, si deve definire l’attività biologica di un farmaco, ossia se è un Agonista, agonista parziale, antagonista o antagonista allosterico. Ciò si determina con una relazione dose- effetto, delineando su scala logaritmica una curva sigmoide che determina la DL50 (Dose efficace al 50%). Sempre a livello cellulare si determina l’affinità del farmaco su differenti compartimenti tissutali, ossia dove il farmaco ha più affinità ad agire. Ad esempio la Tamsulosina, farmaco utilizzato nell’ipertrofia prostatica benigna, è un alfa-1 simpaticolitico (antagonizza i recettori alfa-1). Generalmente gli antagonisti dei recettori alfa 1 sono antipertensivi, ma grazia alla sua maggiore affinità sui recettori Alfa-1A, presenti maggiormente a livello della prostata. Dopo questa prima fase preclinica, determinata da studi in vitro, si passa alla somministrazione del farmaco nell’animale in toto. Ciò serve a determinare l’efficacia del farmaco, in quanto viene testato prima su un animale sano poi in un animale malato. In questa fase vengono raccolti i parametri di farmacocinetica: tempo di emivita del farmaco, la sua biodisponibilità, ed eventuali effetti tossici che tendono a migliorare la struttura molecolare del farmaco. Dopo aver delineato e modificato al meglio il LEAD COUMPOUND, si fa domanda agli organi competenti, come AIFA, FDA,EMA per ottenere il brevetto.

3.       Tossicità preclinica: sicurezza e tossicità

Prima di passare alla fase clinica, ossia fase sperimentale sull’uomo si devono effettuare studi di tossicità sull’animale.

Essa si divide in :

ACUTA

Valutazione degli effetti tossici della sostanza dopo una breve esposizione, sia sistemica che locale. Quella sistemica prevede la valutazione della sostanza su due o più diverse specie di animale, su almeno due vie di somministrazione, di cui una è la via orale. Osservazione per 14 giorni, con valutazione dell’esame autoptico, con lo scopo di determinare la DL50 (Dose letale al 50% degli animali). Se:

DL50 < 5 mg/kg è supertossico;

DL50 >15 g/kg non è tossico.

Nell’applicazione locale si applica sul derma e a livello oculare la sostanza, con l’esordio di eventuali episodi irritanti.

SUBACUTA

Tre o quattro somministrazioni su diverse specie animali con tre diversi dosaggi: 1. Tossico al 10% dell’animale, 2. Non tossica, 3. Dose intermedia tra le due.

SUBCRONICA

La valutazione tossicologica del composto viene effettuata per quei farmaci che s’intendono somministrarli per lunghi periodi.  Si ha l’esposizione per 90 giorni, con 3 diverse dosi per tre quattro somministrazioni, come per la fase subacuta. Qui si determinano parametri importanti: NOAEL, LOAEL e l’ADI. NOAEL: Si intende la massima dose terapeutica che NON determina nessun effetto tossico. LOAEL: E’ la minima dose che esplica un effetto tossico. L’ADI : E’ la dose giornaliera accettabile del farmaco.  Normalmente l’ADI è determinata matematicamente: NOAEL/100 per i soggetti più sensibili o NOAEL/10 per i soggetti meno sensibili. Ad esempio, per un farmaco che ha il NOAEL 100 mg/kg, l’assunzione giornaliera accettabile per gli anziani e bambini è 100/100 = 1 mg/kg. Nei soggetti standard è 100/10 = 10 mg/kg.

CRONICA

Questa fase parte nella fase preclinica ma finisce nella fase clinica, in quanto dura 3- 4 anni. Si determinano eventuali cancerogenicità del farmaco, con la valutazione della MTD, MIC e l’AUC.

Negli studi preclinici si determinano anche le caratteristiche di mutagenesi e della tossicità sul sistema riproduttivo. Nella mutagenesi si ha la valutazione nelle cellule germinali, con caratteristiche di teratogenicità , infertilità, aborto e ereditabilità della malattia. Valutazione nelle cellule somatiche, determinando l’infertilità, neoplasia e malformazioni senza caratteristiche di ereditabilità. Nel dire se una sostanza determina mutagenesi, ossia la capacità di modificare il genoma, o meno si effettua il TEST DI AMES. Si prendono ceppi mutati di Salmonella typhimurium che sono carenti nella sintesi di ATP, in quanto non hanno la capacità di sintetizzare Istidina. Si mette la sostanza in una conta ben precisa di ceppi di Salmonella modificata, se dopo un periodo i ceppi di Salmonella aumentano di conta vuol dire che la sostanza messa a contatto con il Batterio è MUTAGENA, ossia ha la capacità di risintetizzare Istidina.

Sulla tossicità riproduttiva, c’è la valutazione della massima tossicità del farmaco sia nel primo periodo di gestazione, embrionale, sia nel secondo periodo, fetale. Si nota che i farmaci tossici nella gestazione sono dannosi sensibilmente nella fase di organogenesi, ossia nella fase di formazione degli organi del periodo embrionale.

4.       Studi clinici

Dopo gli studi preclinici di tossicità si deve presentare agli organi di competenza la richiesta di delibazione, NDI ( Claimed investigation Exemption for a new drug). Documenti che contengono informazioni sull’origine del farmaco, metodi di fabbricazione, dati su studi sugli animali, studi clinici degli animali oltre ai nomi e recapiti dei medici ricercatori che condurranno la fase clinica sull’uomo.  La fase clinica si divide in quattro fasi:

FASE I

Valutazione dell’efficacia dose risposta del farmaco in 20 pazienti volontari sani, con lo scopo di evidenziare sostanziali differenze tra l’uomo e l’animale. Chiaramente se il farmaco è molto tossico, come per i chemioterapici, anti-hiv, ect.. si preferisce scegliere 20 pazienti ammalati. Studi in OPEN non in cieco, ossia sia il medico che il paziente sa cosa sta somministrando. Vengono effettuati e affidati a mani esperte presso centri di ricerca, con la conseguente delineazione del profilo farmacocinetico sull’uomo.

FASE II

Il farmaco viene studiato per la prima volta su una cerchia di 10 -200 pazienti ammalati. Studi effettuati in un singolo cieco, ossia si somministrano placebo, farmaco sperimentale e farmaco già noto.

FASE III

Fase molto critica ed elaboriosa. Si effettuano sperimentazioni su migliaia e migliaia di pazienti nella determinazione dell’efficacia e sicurezza del farmaco. Gli studi vengono effettuati nel doppio cieco, ossia a intervalli di latenza di una settimana si somministrano nei diversi gruppi di pazienti: placebo, sostanza nota e la sostanza sperimentale. Molto difficile e lunga questo step, richiede tempo e denaro per l’azienda farmaceutica, in quanto deve elaborare e preparare tutti i dossier sperimentali agli organi di competenza per avere l’autorizzazione immissione al commercio (AIC). Fase che richiede dai 3 ai 5 anni, sono fascicoli di migliaia e migliaia di pagina da valutare ed esaminare per l’aifa, o ema, fda.

FASE IV

Fase che inizia dagli studi clinici e continua nella fase di post-marketing del farmaco. Si ha la valutazione di eventuali effetti tossici insoliti, per dare sicurezza e tutela dei consumatori. E’ la fase di farmacovigilanza che è parallela al commercio del farmaco, valuta eventuali effetti collaterali non citati nel foglietto illustrativo con la revisione ed aggiornamento di esso, valuta inoltre eventuali anomali delle forme farmaceutico che presentano non conformità, eseguendo ritiro di lotti per segnalazioni spontanee o indirette.

FARMACI INIBITORI DI POMPA

Quali sono i Farmaci inibitori di pompa, perchè chiamati cosi?

Partendo dall'immagine per illustrare e chiarire al meglio la fisiologia dello stomaco. Il lato destro dell'immagine rappresenta l'antro dello stomaco, dove ci sono le cellule G, che rilasciano gastrina stimolata con l'assunzione di cibo. A sinistra, dove ci sono le cellule enterocromaffini e cellule parietali è il fondo dello stomaco.

Fisiologia dello stomaco e secrezione gastrica: Le cellule G, rilasciano gastrina, il suo rilascio è stimolato dall'assunzione di cibo, con lo scopo di aumentare l'acidità gastrica per digerire meglio il cibo.
La gastrina trova i suoi recettori sia sulle cellule enterocromaffini sia sulle cellule parietali. Un'altra molecola che ha l'azione stimolante dell'acidità di stomaco è l'Acetilcolina (Ach), che trova i suoi recettori metabotropici M1, sulle cellule enterocromaffini e recettori M3, sulle cellule parietali. L'unica sostanza che ha un'azione inibitoria sulla secrezione gastrica è la somatostatina. La somatostatina è un ormone peptidico rilasciato dall'asse ipotalamo-ipofisi.
L'azione sulle cellule enterocromaffini- parietali: La Gastrina e l'Acetilcolina sui corrispettivi recettori inducono il rilascio d'Istamina (rappresentata da H, nell'immagine). L'istamina rilasciata trova i suoi recettori H2 presenti sulle cellule parietali (Qui agiscono gli anti H2). Questo recettore è accoppiato con l'adenilato ciclasi, che trasforma l'ATP (Adenosina trifosfato) in cAMP (2°messaggero), che va ad aumentare l'attività della pompa PROTONICA ATPasica, aumentando la secrezione di protoni nello stomaco (quindi aumentando l'acidità).

FARMACI PIU' PRESCRITTI AL MONDO: FARMACI INIBITORI DI POMPA

Dopo la comparsa degli antistaminici antiH2, si sono susseguiti studi approfonditi che hanno portato alla comparsa dei suddetti farmaci. Essi sono: Esomeprazolo, Omeprazolo, Lansoprazolo, Rabeprazolo, Pantoprazolo.
Sono farmaci acido labili, ossia sono suscettibili ad una facilissima decomposizione a PH acido. Per questo si trovano sotto forma di capsule, compresse acido resistenti. Sono forme farmaceutiche solide ricoperte da speciali sostanze che fanno si che la compressa o la capsula non si discioglie nel PH acido dello stomaco. Tra le tante sono HPMC, PVP, ect..
Somministrazione dei suddetti farmaci con il cibo fa ridurre la biodisponibilità di oltre il 50%, l'assunzione di essi a stomaco vuoto aumenta la biodisponibilità ma riduce l'efficacia.

Perchè questo effetto paradosso??

Questi farmaci nella loro struttura molecolare hanno come gruppi funzionali dei gruppi solfonamminici, fondamentali per l'attività farmacologica. La forma attiva della molecola è proprio la forma protonata dei gruppi solfonammidici che formano un legame sulfidrilico irreversibile, con i residui tiolici presenti sulla pompa protonica. La protonazione dei gruppi funzionali della molecola avviene quando le pompe protoniche sono attive, no quando sono inattive.

La loro attività viene aumentata con l'assunzione di cibo, perciò un ottimo paradosso è L'ASSUNZIONE DEI SUDDETTI FARMACI UN'ORA PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DEI PASTI PRINCIPALI. Questo appena detto vale per le forme farmaceutiche classiche, no per le forme farmaceutiche a rilasciato modificato. Per quest'ultime la somministrazione va fatta AL MATTINA PRIMA DI COLAZIONE, UNA SINGOLA SOMMINISTRAZIONE GIORNALIERA PERCHE' RILASCIANO IL P.A. PER 24H.

E' chiaro che se somministro il farmaco a stomaco vuoto troverò solamente il 10% delle pompe protoniche attive, perciò c'è scarsa efficacia. Se somministro il farmaco prima del cibo, con la successiva somministrazione del cibo si attivano le pompe, perciò verranno protonate le molecole, trovando sinergia nell'inibire quasi il 100% delle pompe protoniche.

Utilizzo terapeutico:

• Ulcera peptidica;
• Reflusso gastro esofageo;
• Helicobacter pilory;
• Acidità di stomaco;
• Terapia cronica con FANS;
• Terapia cronica con Cortisonici.
• Gastroalgie.

In caso di problemi di gastroalgia evitare: Caffè, tè, pomodori, Aspirina, Alcool, Bevande gassate acide.

FARMACI ANTISTAMINICI ANTICIADI

Farmaci antistaminici antiacidi (ANTI-H2)?

Esistono due categorie di farmaci antistaminici, in base al sito recettoriale che vanno ad inibire.
Ci sono grosso modo due principali recettori antistaminici, H1 e H2. Sono entrambi recettori metabotropici, si trovano in differenti parti del nostro organismo. Il primo recettore, interessa il processo d'infiammazione e asma. Si trova maggiormente nei compartimenti periferici, naso, bocca, trachea, e in diverse parti periferiche. L'azione agonizzante dell'istamina sul recettore H1, comporta:

• aumento di permeabilità capillare;
• vasodilatazione;
• iperplasia, abbassamento della soglia del dolore;
• prurito;
• broncocostrizione, asma bronchiale;
• aumento di muco nella cavità oro-faringea.

Il recettore H2, si trova nello stomaco, precisamente nelle cellule parietali.

L'istamina viene rilasciata dalle cellule enterocromaffini dello stomaco. Il suo rilascio viene indotto dalla gastrina, acetilcolina e inibito dalla somatostatina.

Una volta rilasciata trova il suo recettore H2 sulle cellule parietali. Questa stimolazione comporta un'attivazione dei processi di trasduzione del segnale, che fanno aumentare cAMP(secondo messaggero).
Quest'ultima sostanza stimola la pompa protonica ATPsica in modo da aumentare la secrezione di protoni.
Ciò comporta un aumento di acidità dello stomaco che normalmente serve come processo fisiologico per aumentare la digestione del cibo.
Chiaramente in esagerazione porta ad un processo fisiopatologico che può comportare:

• ulcera;
• reflusso gastro esofageo;
• dolori gastrici;
• complicanze varie connesse all'acidità.

I primi farmaci antiacidi che agiscono come antagonisti recettoriali sono stati gli antistaminici ANTI-H2. Essi agiscono come antagonisti del recettore H2, competendo con l'azione agonizzante dell'istamina.

Hanno un gruppo guanidinico connesso ad un gruppo etero.

Si presentano sotto forma di compresse semplici o a rilascio prolungato.

Sono:

CIMETIDINA, FAMOTIDINA, RANITIDINA, NIZATIDINA, ETC..

Il P.A. CIMETIDINA è stato il farmaco più venduto al mondo prima che essi fossero soppiantati dagli INIBITORI DI POMPA.

Generalmente, gli anti-H2 sono utilizzati per i pazienti che mostrano gastralgie, acidità notturne, non seguendo l'acidità indotta dal cibo (ossia dalla gastrina).

FARMACI ANTIACIDI

Farmaci antiacidi, quando e perchè?

Sono classificati farmaci antiacidi, farmaci che vanno a tamponare l'acidità dello stomaco con meccanismi di azione analoghi. I primi ad essere utilizzati per l'acidità di stomaco, dove si trovano tuttora in commercio sotto forma di polveri e granulati effervescenti (Citrosodina).
Quali sono:

Bicarbonato di sodio: Vecchio rimedio utilizzato contro l'acidità di stomaco. Si può presentare come polvere, utilizzato anche per igienizzare frutta, panni, ecc.. o come granulato effervescente, utile esclusivamente a scopo umano. Il suo meccanismo d'azione si basa sulla neutralizzazione dell'acido cloridrico presente nello stomaco, creando dalla reazione chimica anidride carbonica e cloruro di calcio. Quest'ultimi sali creano eruttazione, alcalosi metabolica e blanda ritenzione idrica, SCONSIGLIATI ai soggetti ipertesi. Si utilizzano nel breve periodo, devono essere utilizzati una volta ogni tanto in quanto possono determinare l'effetto rebound. La sua durata d'azione è di circa due ore.

Carbonato di calcio: azione simile, si scioglie più lentamente, crea anche esso eruttazione, alcalosi e ipercalcemia, sindrome da latte nei bambini, va aumentare il calcio nell'organismo. Chiaramente gli effetti collaterali emergono con un uso prolungato o in un sovradosaggio.

Idrossido di alluminio e Idrossido di magnesio: Generalmente utilizzati insieme, non formano anidride carbonica, perciò non danno eruttazione, in alte dosi sono purganti.

In breve, i farmaci antiacidi devono essere utilizzati nel breve periodo, solamente per il bruciore di stomaco. Si consiglia l'uso una volta una tantum per evitare l'effetto rebound. 
Sconsigliati per gli ipertesi, per pazienti con alcalosi metabolica, e nell' ipercalcemia per il Carbonato di calcio.

Dott. Adv

Farmaci equivalenti

Cosa sono i farmaci equivalenti?

Farmaci equivalenti, sono ex farmaci generici, il nome è stato cambiato nel 2006 con il decreto Bersani, perchè la gente faceva confusione. Le persone pensavano fossero farmaci per tutte le cure, affidandosi letteralmente al nome "generico".

I farmaci equivalenti sono farmaci copie delle specialità medicinali (farmaci brand, tipo OKI, ASPIRINA, TACHIPIRINA, MOMENT..e tanti altri). Gli equivalenti hanno lo stesso identico PRINCIPIO ATTIVO, NELLE STESSE QUANTITA' e con la stessa forma farmaceutica del FARMACO BRAND (esempio: compressa, capsula, sciroppo, polvere, granulato, soluzione iniettabile, soluzione nebulizzante).

Le cose che contraddistinguono il farmaco equivalente e il farmaco Brand sono:

• gli eccipienti della composizione farmaceutica;
• la biodisponibilità del farmaco, che deve comunque RISPETTARE i limiti legali; 

CHE COSA SONO QUESTE DUE COSE????

GLI ECCIPIENTI, sono sostanze prive di effetti farmacologici, che accompagnano il P.A. in una forma farmaceutica scelta.

Qualcuno potrà pensare, capiraiii!!!! Invece, no sono importanti in una compressa, granulato, polvere, ect..

Perchè sono proprio loro i responsabili della velocità di disintegrazione (disintegranti), ossia rottura della compressa nello stomaco; Della velocità di dissoluzione del P.A. , che dipende dalla natura stessa del P.a..

E' chiaro che una polvere di P.A. che è stata micronizzata ha una notevole velocità di dissoluzione, ossia di scioglimento nei fluidi corporei, rendendo il P.a. disponibile ad un assorbimento nei fluidi extracellulari.

BIODISPONIBILITA', E' la quantità e la velocità di farmaco che viene assorbita nel nostro organismo. Questa non combacia con la quantità di farmaco somministrata. Ad esempio, una bustina di OKI contiene 80 mg di Ketoprofene sale di lisina, due cose : 1. è un sale, perciò come base anidra la dose scende a 50 mg; 2. di questi 50 mg solo una percentuale viene assorbita nell'intestino tenue, circa 60 -70%.
Chiaramente, la velocità di assorbimento gioca un ruolo fondamentale, nella biodisponibilità. Maggiore è la velocità, maggiore è la concentrazione massima plasmatica del farmaco. Inoltre è importantissimo dire, CHE PER LO STESSO P.A, FORMA FARMACEUTICA, LA VELOCITA' DI ASSORBIMENTO E' UGUALE. Ad esempio : 500 mg di TACHIPIRINA ha la stessa velocità di assorbimento di 1000 mg di TACHIPIRINA.

La biodisponibilità per legge deve entrare all'interno di range per mettere in commercio gli equivalenti.

Grosso modo i farmaci equivalenti si differenziano dalle specialità medicinali, Farmaci Brand, in quanto posso avere una differente quantità di farmaco assorbita, che per legge può essere più 25%, o meno il 20% del farmaco brand.
Esempio, ipotesi FARMACO BRAND viene assorbito 10 microgrammi/ml, farmaco generico : ketoprofene sale di lisina assorbito 8 microgrammi/ml o 12,5 microgrammi /ml.

Per i farmaci di entità blanda, come antinfiammatori, analgesici, antipiretici, inibitori di pompa (Antra), ecc.. cambiarli con gli equivalenti non comporta quasi nulla. BISOGNA STARE PIU' ATTENDI PER I FARMACI CARDIACI, CHE SONO NETTAMENTE PIU' CRITICI.
CIO' NON VUOL DIRE, NON ACCETTARE L'EQUIVALENTE, MA SE IL MEDICO VI DA UN EQUIVALENTE, USATE QUELLO, VI TROVATE BENE, NON CAMBIATELO MAI CON UN ALTRO EQUIVALENTE, PERCHE' POTREBBE ESSERCI UNA SOSTANZIALE DIFFERENZA DI BIODISPONIBILITA', FINO AD UN MASSIMO DEL 45% CIRCA (TRA I DUE EQUIVALENTI).

Dott. Adv