Che cos’è un farmaco?
Si definisce farmaco, una sostanza chimica con lo scopo di
modificare ed esplorare il sistema fisiologico o patologico dell’organismo a
scopo benefico di chi lo riceve.
Il farmaco si differisce dal veleno esclusivamente
dalla dose, pertanto questo ci suggerisce di somministrare il farmaco solo se i
suoi effetti benefici sono di gran lunga maggiori dei suoi effetti collaterali
certi. Generalmente l’azione farmacologica di un farmaco è determinata
all’origine dell’identificazione stereospecifica dei sui target biologici.
TAPPE DI SVILUPPO DI UN FARMACO
1. Scoperta di un farmaco
Volta all’identificazione del target bersaglio biologico,
mirata alla progettazione razionale del farmaco, in base alla conoscenza
chimica strutturale del TARGET.
2. Screening del farmaco
Valutazione del farmaco utile per delineare un profilo
farmacologico. Utilizzato per definire l’attività farmacologica e la
selettività del farmaco. Nella fase preclinica vengono fatti inizialmente degli
studi in vitro: saggi biologici molecolari, cellulari, sull’organo e
successivamente nell’animale in toto.
Studi molecolari servono per determinare l’affinità di un farmaco sui
recettori bersaglio, senza definire l’attività biologica del farmaco, ossia se
è un agonista o un antagonista del recettore bersaglio. Questi studi sono studi
di binding, studi biochimici che servono solo per determinare se una tale
sostanza è affine al recettore. Le molecole sono marcate da isotopi radioattivi
messe su una determinata conta di recettori, la quantità di molecole che non
legano i recettori vengono lavate ed eliminate, così per esclusione si
determina l’affinità sul recettore biologico.
A livello molecolare invece, si deve definire l’attività biologica di un
farmaco, ossia se è un Agonista, agonista parziale, antagonista o antagonista
allosterico. Ciò si determina con una relazione dose- effetto, delineando su
scala logaritmica una curva sigmoide che determina la DL50 (Dose efficace al
50%). Sempre a livello cellulare si determina l’affinità del farmaco su
differenti compartimenti tissutali, ossia dove il farmaco ha più affinità ad
agire. Ad esempio la Tamsulosina, farmaco utilizzato nell’ipertrofia prostatica
benigna, è un alfa-1 simpaticolitico (antagonizza i recettori alfa-1). Generalmente
gli antagonisti dei recettori alfa 1 sono antipertensivi, ma grazia alla sua
maggiore affinità sui recettori Alfa-1A, presenti maggiormente a livello della
prostata. Dopo questa prima fase preclinica, determinata da studi in vitro, si
passa alla somministrazione del farmaco nell’animale in toto. Ciò serve a
determinare l’efficacia del farmaco, in quanto viene testato prima su un
animale sano poi in un animale malato. In questa fase vengono raccolti i
parametri di farmacocinetica: tempo di emivita del farmaco, la sua
biodisponibilità, ed eventuali effetti tossici che tendono a migliorare la
struttura molecolare del farmaco. Dopo aver delineato e modificato al meglio il
LEAD COUMPOUND, si fa domanda agli organi competenti, come AIFA, FDA,EMA per
ottenere il brevetto.
3. Tossicità preclinica: sicurezza e tossicità
Prima di passare alla fase clinica, ossia fase sperimentale
sull’uomo si devono effettuare studi di tossicità sull’animale.
Essa si divide in :
ACUTA
Valutazione degli effetti tossici della sostanza dopo una
breve esposizione, sia sistemica che locale. Quella sistemica prevede la
valutazione della sostanza su due o più diverse specie di animale, su almeno
due vie di somministrazione, di cui una è la via orale. Osservazione per 14
giorni, con valutazione dell’esame autoptico, con lo scopo di determinare la
DL50 (Dose letale al 50% degli animali). Se:
DL50 < 5 mg/kg è supertossico;
DL50 >15 g/kg non è tossico.
Nell’applicazione locale si applica sul derma e a livello
oculare la sostanza, con l’esordio di eventuali episodi irritanti.
SUBACUTA
Tre o quattro somministrazioni su diverse specie animali con
tre diversi dosaggi: 1. Tossico al 10% dell’animale, 2. Non tossica, 3. Dose
intermedia tra le due.
SUBCRONICA
La valutazione tossicologica del composto viene effettuata
per quei farmaci che s’intendono somministrarli per lunghi periodi. Si ha l’esposizione per 90 giorni, con 3
diverse dosi per tre quattro somministrazioni, come per la fase subacuta. Qui
si determinano parametri importanti: NOAEL, LOAEL e l’ADI. NOAEL: Si intende la massima dose terapeutica che NON determina nessun
effetto tossico. LOAEL: E’ la minima dose che esplica un effetto tossico. L’ADI
: E’ la dose giornaliera accettabile del farmaco. Normalmente l’ADI è determinata matematicamente:
NOAEL/100 per i soggetti più sensibili o NOAEL/10 per i soggetti meno
sensibili. Ad esempio, per un farmaco che ha il NOAEL 100 mg/kg, l’assunzione
giornaliera accettabile per gli anziani e bambini è 100/100 = 1 mg/kg. Nei
soggetti standard è 100/10 = 10 mg/kg.
CRONICA
Questa fase parte nella fase preclinica ma finisce nella
fase clinica, in quanto dura 3- 4 anni. Si determinano eventuali
cancerogenicità del farmaco, con la valutazione della MTD, MIC e l’AUC.
Negli studi preclinici si determinano anche le
caratteristiche di mutagenesi e della tossicità sul sistema riproduttivo. Nella
mutagenesi si ha la valutazione nelle cellule germinali, con caratteristiche di
teratogenicità , infertilità, aborto e ereditabilità della malattia.
Valutazione nelle cellule somatiche, determinando l’infertilità, neoplasia e
malformazioni senza caratteristiche di ereditabilità. Nel dire se una sostanza
determina mutagenesi, ossia la capacità di modificare il genoma, o meno si effettua
il TEST DI AMES. Si prendono ceppi mutati di Salmonella typhimurium che sono
carenti nella sintesi di ATP, in quanto non hanno la capacità di sintetizzare
Istidina. Si mette la sostanza in una conta ben precisa di ceppi di Salmonella
modificata, se dopo un periodo i ceppi di Salmonella aumentano di conta vuol
dire che la sostanza messa a contatto con il Batterio è MUTAGENA, ossia ha la
capacità di risintetizzare Istidina.
Sulla tossicità riproduttiva, c’è la valutazione della
massima tossicità del farmaco sia nel primo periodo di gestazione, embrionale,
sia nel secondo periodo, fetale. Si nota che i farmaci tossici nella gestazione
sono dannosi sensibilmente nella fase di organogenesi, ossia nella fase di
formazione degli organi del periodo embrionale.
4. Studi clinici
Dopo gli studi preclinici di tossicità si deve presentare
agli organi di competenza la richiesta di delibazione, NDI ( Claimed
investigation Exemption for a new drug). Documenti che contengono informazioni
sull’origine del farmaco, metodi di fabbricazione, dati su studi sugli animali,
studi clinici degli animali oltre ai nomi e recapiti dei medici ricercatori che
condurranno la fase clinica sull’uomo.
La fase clinica si divide in quattro fasi:
FASE I
Valutazione dell’efficacia dose risposta del farmaco in 20
pazienti volontari sani, con lo scopo di evidenziare sostanziali differenze tra
l’uomo e l’animale. Chiaramente se il farmaco è molto tossico, come per i
chemioterapici, anti-hiv, ect.. si preferisce scegliere 20 pazienti ammalati.
Studi in OPEN non in cieco, ossia sia il medico che il paziente sa cosa sta
somministrando. Vengono effettuati e affidati a mani esperte presso centri di
ricerca, con la conseguente delineazione del profilo farmacocinetico sull’uomo.
FASE II
Il farmaco viene studiato per la prima volta su una cerchia
di 10 -200 pazienti ammalati. Studi effettuati in un singolo cieco, ossia si
somministrano placebo, farmaco sperimentale e farmaco già noto.
FASE III
Fase molto critica ed elaboriosa. Si effettuano
sperimentazioni su migliaia e migliaia di pazienti nella determinazione
dell’efficacia e sicurezza del farmaco. Gli studi vengono effettuati nel doppio
cieco, ossia a intervalli di latenza di una settimana si somministrano nei
diversi gruppi di pazienti: placebo, sostanza nota e la sostanza sperimentale.
Molto difficile e lunga questo step, richiede tempo e denaro per l’azienda
farmaceutica, in quanto deve elaborare e preparare tutti i dossier sperimentali
agli organi di competenza per avere l’autorizzazione immissione al commercio
(AIC). Fase che richiede dai 3 ai 5 anni, sono fascicoli di migliaia e migliaia
di pagina da valutare ed esaminare per l’aifa, o ema, fda.
FASE IV
Fase che inizia dagli studi clinici e continua nella fase di
post-marketing del farmaco. Si ha la valutazione di eventuali effetti tossici
insoliti, per dare sicurezza e tutela dei consumatori. E’ la fase di
farmacovigilanza che è parallela al commercio del farmaco, valuta eventuali
effetti collaterali non citati nel foglietto illustrativo con la revisione ed
aggiornamento di esso, valuta inoltre eventuali anomali delle forme
farmaceutico che presentano non conformità, eseguendo ritiro di lotti per
segnalazioni spontanee o indirette.
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